Zusammenfassung

‍Glomeruläre Erkrankungen sind mit extrarenalen Komplikationen vergesellschaftet, etwa mit thromboembolischen Ereignissen, einem erhöhten kardiovaskulären Risiko und insbesondere einer deutlich erhöhten Neigung zu Infektionen. Daher ist eine genaue Kenntnis der verschiedenen Immunsuppressiva und ihrer typischen Nebenwirkungsprofile von großer Bedeutung. Während Nephrolog: innen mit Calcineurin-Inhibitoren und Antimetaboliten üblicherweise aus der Transplantationsmedizin viel Erfahrung aufweisen, kommen zwei für die Therapie immunmediierter Nierenerkrankungen relevante Wirkstoffe (Rituximab, in schwerwiegenden Fällen auch Cyclophosphamid) vergleichsweise selten zur Anwendung und werden hier vertiefend besprochen. Außerdem werden praxisgerechte Empfehlungen zur Thromboseprophylaxe beim nephrotischen Syndrom sowie zur Vorbeugung einer wichtigen opportunistischen Infektion, der Pneumocystis jirovecii Pneumonie, gegeben.

General recommendations for the management of glomerular diseases—2023

Summary

‍Glomerular diseases are associated with extrarenal complications, such as thromboembolism, cardiovascular events and particularly infections. A thorough knowledge of the various immunosuppressants and their associated toxicity profile is therefore of great importance. While nephrologists usually have extensive experience with calcineurin inhibitors and antimetabolites, two other compounds (rituximab, in severe cases cyclophosphamide) are used comparatively infrequently and will be discussed in more detail. Moreover, practical recommendations for the prevention of thromboembolism in states of nephrosis and for the prophylaxis of Pneumcystic jirovecii pneumonia are provided.

Einleitung

Bei praktisch allen Patient:innen mit glomerulären Nierenerkrankungen sollten begleitend zu einer spezifischen, in der Regel immunsuppressiven Therapie (IST) supportive Maßnahmen etabliert werden. Diese beinhalten in den meisten Fällen eine RAS-Blockade, eine SGLT2-Hemmer-Therapie sowie eine Statintherapie. Dabei sind die allgemeinen Behandlungskautelen (u.a. „sick-day-rules“) zu beachten. Es sollte Normgewicht (Body-Mass-Index [BMI] <25kg/m2) angestrebt und an Nikotinkarenz appelliert werden. Da häufig eine prolongierte oder wiederholte IST notwendig ist, sollten Zeiten der Krankheitsremission zu einer Grundimmunisierung bzw. zum Schließen von Impflücken genützt werden. Insbesondere werden die sequenzielle Pneumokokkenimpfung (Konjugatvakzine, gefolgt vom Polysaccharidimpfstoff nach >8 Wochen [bei Personen mit besonders hohem Risiko, dies inkludiert Personenmit Nierenkrankheit]), mit einer Auffrischung nach 6 Jahren sowie eine jährliche Influenza-Impfung empfohlen, außerdem eine Hepatitis B Grundimmunisierung. Es sei auch auf die seit kurzem verfügbare Impfung gegen Herpes Zoster hingewiesen [1]. Bezüglich detaillierter Instruktionen verweisen wir auf die jeweils aktuellen Empfehlungen im Impfplan Österreich [2].
Glukokortikoide (GC) sind Bestandteil vieler Therapieschemata und ihre möglichen metabolischen und infektiösen Nebenwirkungen sollten in der Aufklärung aktiv angesprochen werden. Ein besonderes Augenmerk sollte auf ihre Auswirkungen auf den Muskelund Knochenstoffwechsel gerichtet werden. Bezüglich spezifischer Empfehlungen zur Prophylaxe (Calcium/ Vitamin D-Substitution, ggf. Bisphosphonattherapie) existieren ausführliche Empfehlungen rheumatologischer Fachgesellschaften [3]. Bei einer prolongierten GC-Therapie über der Cushing-Schwellendosis (Prednisolonäqivalent >7,5mg/d) ist die Möglichkeit einer Nebenniereninsuffizienz zu beachten. Vier Themenblöcke werden in der Folge vertiefend dargestellt:

1. Thromboseprophylaxe bei nephrotischem Syndrom

2. Prophylaxe gegen Pneumocystis jirovecii Pneumonie

3. Empfehlungen bei Rituximab-Therapie

4. Empfehlungen bei Cyclophosphamid-Therapie

Thromboseprophylaxe bei nephrotischem Syndrom

‍Das nephrotische Syndrom geht mit einer Hyperkoagulabilität und daraus resultierend einer erhöhten Neigung zu venösen, aber auch arteriellen Thrombosen einher [4–6]. Beinvenenthrombosen (TVT), Pulmonalembolien (PE) und Nierenvenenthrombosen sind die häufigsten klinischen Folgen, wobei vor allem letztere schwierig zu diagnostizieren sind. Thrombosen können sich in der Akutphase als Niereninfarkt manifestieren, verlaufen aber häufig asymptomatisch und werden oft erst dann erkannt, wenn eine PE aufgetreten ist. In Einzelfällen können sie an ungewöhnlichen Lokalisationen auftreten, beispielsweise als Sinusvenenthrombose oder als Mesenterialvenenthrombose [7, 8]. Die Inzidenz von TVT und PE bei nephrotischem Syndrom wurde früher auf etwa 15 bzw. 10–30% geschätzt [5], wobei kaum Daten aus aktuellen Kohorten vorliegen und davon ausgegangen werden kann, dass aufgrund wirksamerer Behandlungsmöglichkeiten von Glomerulopathien auch das Auftreten von thromboembolischen Komplikationen rückläufig ist.
Das Thromboserisiko korreliert vor allem mit dem Ausmaß der Hypalbuminämie sowie dem Schweregrad des nephrotischen Syndroms und ist folglich im ersten halben Jahr nach Diagnosestellung am höchsten [5]. Es variiert auch in Abhängigkeit von der für das nephrotische Syndromverantwortlichen Grundkrankheit. Bestimmte primäre Glomerulopathien (Membranöse Nephropathie [MN], Minimal-Change-Glomerulopathie [MCD], Fokal-segmentale Glomerulosklerose [FSGS]) und einige sekundäre glomeruläre Erkrankungen (Lupus Nephritis Klasse 5, Amyloidose, membranoproliferative GN) zeichnen sich durch eine erhöhte Neigung zu thromboembolischen Komplikationen aus. Bei der MN ist das Risiko am höchsten und auch am besten charakterisiert [5]. Die bei nephrotischen Glomerulopathien (v.a. MCD und FSGS) initial oftmals notwendige hochdosierte Glukokortikoidtherapie stellt einen zusätzlichen Risikofaktor dar [9]. Fast die Hälfte der Thrombosen tritt zum Zeitpunkt der Erstmanifestation auf [10].
Bei der Einschätzung des individuellen Thromboserisikos in Abhängigkeit von der Serumalbumin-Konzentration ist die Methode der Albuminbestimmung im Labor von Bedeutung [11]. Die häufig verwendete Bromkresolgrün-Methode (BKG) überschätzt im Vergleich zur Bromkresolpurpurmethode (BKP) die Albuminkonzentration. In manchen Zentren kommt die Immunturbidimetrie zur Anwendung, diese gilt zwar als Goldstandard, ist aber teurer als die kolorimetrischen Verfahren. Der jeweilige zur Verfügung stehende Test sollte daher bei der Verwendung diverser Risikokalkulatoren und insbesondere beim Vergleich unterschiedlicher Laborwerte beim betroffenen Patienten mitberücksichtigt werden.
Zur Antikoagulation stehen niedermolekulare Heparine (NMH), Vitamin K Antagonisten (VKA) sowie neuerdings direkte orale Antikoagulantien (DOAK) zur Verfügung. Für alle Substanzen ist die Datenlage limitiert. Grundsätzlich ist weiters festzuhalten, dass in der Literatur keine einheitliche Terminologie verwendet wird und auch keine nachvollziehbare Trennlinie zwischen prophylaktischer und therapeutischer Behandlung besteht [12].

Prophylaktische Antikoagulation

‍Die Entscheidung für eine prophylaktische Antikoagulation sollte auf Basis einer Abschätzung des individuellen Nutzen-Risikoverhältnisses – unter Berücksichtigung relativer und absoluter Kontraindikationen sowie dem Vorhandensein von Risikofaktoren für Thrombosen (siehe Tab. 1) – geprüft werden. Für die Einleitung einer prophylaktischen Antikoagulation bei Patienten mit MN und nephrotischem Syndrom kann ein online verfügbares Tool (https://www.med. unc.edu/gntools/) möglicherweise zusätzlich hilfreich sein, wenngleich es nicht validiert ist [13].
Bei der Entscheidung für eine Antikoagulation kommen auch eine Reihe praxisrelevanter Aspekte zur Überlegung, wobei explizit festgehalten muss, dass keine Evidenz aus kontrollierten Studien vorliegt. Je nach antizipierter Dauer der Antikoagulation und Patient:innenpräferenz kann zwischen NMH (für eine eher kürzeren Zeitraum) oder oralen Antikoagulantien wie VKA gewählt werden. DOAK sollten nur innerhalb des zugelassenen Indikationsbereichs (z.B. Schlaganfallprävention bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern, Behandlung von venösen Thromboembolien und Rezidivprophylaxe) und unter Berücksichtigung der Kontraindikationen sowie ihrer pharmakologischen Eigenschaften zum Einsatz kommen. Weitere praxisrelevante Punkte sind:

• NMH zeichnen sich durch den Vorteil einer nicht relevanten Plasmaeiweißbindung aus, wodurch sich ihr antikoagulatorischer Effekt gut vorhersagen lässt. Limitationen ergeben sich jedoch bei stark eingeschränkterNierenfunktion (eGFR <30ml/min), ausgeprägter Adipositas (BMI >40kg/m2), starkem Untergewicht und in der Schwangerschaft. In diesen Fällen ist die anti-FXa-Aktivitätsbestimmung empfehlenswert.
• Der HAS-BLED-Score ist für die OAK-Indikation Vorhofflimmern validiert und daher für die Einschätzung des Blutungsrisikos beim nephrotischen Syndrom nur bedingt brauchbar. Obwohl die gleiche Einschränkung auch für den ATRIA-Risikoscore zutrifft, wurde dieser in einem Modell für die MN angewendet [13].
• D-Dimer-Werte sind im nephrotischen Syndrom erhöht, ohne dass sich klinisch-relevante Thrombosen nachweisen lassen oder sie in der Nachbeobachtung gehäuft auftreten [14].
• Für DOAK beschränkt sich die Datenlage auf unkontrollierte Einzelfallberichte und Fall-Serien. Die Erfahrung mit diesen Substanzen ist aufgrund der kürzeren Verfügbarkeit und geringeren Patientenzahl bislang noch begrenzt [12]. Aus pharmakologischen Überlegungen könnten sich jedoch Vorteile gegenüber Marcoumar ergeben. Coumadin oder Marcoumar sind zu 99% an Albumin gebunden, sodass bei ausgeprägter Hypalbuminämie bei nephrotischem Syndrom eine deutlich höhere Plasmaclearance gegeben ist, mit bis zu 2× geringerer Halbwertszeit [15]. Häufige INR-Kontrollen werden daher empfohlen, insbesondere bei steigenden Serumalbumin-Werten (als Frühzeichen der einsetzenden Remission des nephrotischen Syndroms), um in dieser Phase dann Überantikoagulation und steigendes Blutungsrisiko zu verringern. DOAK variieren in ihrer Eiweißbindung (Dabigatran 35%, Edoxaban 55%, Rivaroxaban 92–95%, Apixaban 87%) und renalen Ausscheidung (Dabigatran 80%, Rivaroxaban 33%, Edoxaban 50%, Apixaban 27%) und damit Dosierungsabhängigkeit von der Nierenfunktion [16].

Auf Basis der vorhandenen, wenngleich limitierten Evidenz, klinischen Erfahrung, pathophysiologischen Überlegungen und Praktikabilitätsgründen empfehlen wir folgendes Vorgehen: Bei Serum-Albumin <2,5g/dl (BKG; bei Verwendung von BKP oder Immuno-Assay <2g/dl) und hohem Thromboserisiko (entweder MN als primäre Grunderkrankung des NS oder zusätzlicher Faktoren für Thrombosen) soll eine Thromboseprophylaxe in Erwägung gezogen werden, wenn das Blutungsrisiko nicht erhöht ist. Bei Serum-Albumin <2,0 g/dl sollte unabhängig von der zugrundeliegenden Nierenerkrankung eine Thromboseprophylaxe aufgrund des nephrotischen Syndroms in Erwägung gezogen werden, wenn das Blutungsrisiko nicht erhöht ist.

Möglichkeiten der Thromboseprophylaxe:

• NiedermolekularesHeparin (NMH; z.B. Enoxaparin 4000UE (40mg) sc 1× täglich; bei eGFR <30ml/min 2000IE (20mg) sc 1× täglich) [17, 18]. Ziel-aFXa-Aktivität (gemessen 4h nach Gabe nach mind. 3–4 Einzelgaben) 0,3–0,5 IU/ml (nicht >0,8IU/ml!).
• VKA (Phenprocoumon, Acenocoumarol) mit einer Ziel-INR von 1,5–2,5. Diese Option ist insbesondere bei voraussichtlich länger persistierender Hypalbuminämie, d. h. >mehrere Wochen oder bei Patientenwunsch (Ablehnung der täglichen Subkutaninjektion) zu überlegen. Vorteile einer Therapiemit VKA sind die langjährige Erfahrung mit dieser Substanz und die etablierte Möglichkeit einer Messung der Intensität der Antikoagulation. Andererseits ist die Zeit im therapeutischen Bereich (time in therapeutic range) selbst in gut kontrollierten Kohorten (z.B. Patienten mit Vorhofflimmern) suboptimal. Bei zwangsläufig schwankenden Serum-Albumin-Werten ist eine ausreichend stabile Antikoagulation erschwert, weshalb engmaschige INR-Kontrolle notwendig sind.
• Der Einsatz von DOAK zur Thromboseprophylaxe ist „off-label“. Es liegen keine Studien vor, die die verschiedenen grundsätzlichen Strategien zur Antikoagulation miteinander verglichen oder randomisiert gegen Placebo getestet haben. Daher kann derzeit keine dieser Strategien in der Thromboseprophylaxe bei Patienten mit nephrotischen Syndrom und ausgeprägter Hypalbuminämie bevorzugt werden.
• Im Serum-Albumin-Bereich zwischen 2,5–2,9 g/dl liegen zumindest für die MN auch Beobachtungsdaten für Aspirin (ASS) ineinerDosierungvon75mg/d vor. ASS kommt vor allem bei intermediärem Blutungsrisiko als Therapieoption in Frage [17, 19].

Die Dauer der prophylaktischen Antikoagulation sollte sich im Wesentlichen an der Dauer des nephrotischen Syndroms orientieren, wobei eine regelmäßige Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen sollte. Steigt das Serum-Albumin wieder anhaltend über 2,5–3,0g/dl an, kann die Antikoagulation beendet werden, vorausgesetzt, es liegen keine anderen Gründe für eine gerinnungsaktive Therapie vor.

Prophylaxe gegen Pneumocystis jirovecii Pneumonie

Eine Pneumocystis jirovecii Pneumonie (PJP) ist eine potenziell lebensbedrohliche opportunistische Infektion und wird durch einen atypischen, ubiquitären Pilz der Gattung Pneumocystis hervorgerufen. Das Risiko dieser Komplikation korreliert mit dem Grad der Immunkompetenz, beispielsweise haben Patienten mit einer fortgeschrittenen HIV-Infektion ein deutlich erhöhtes Risiko. Dies spiegelt sich auch in der Autoimmunität wider, wobei Erkrankungen mit systemischem Charakter und v.a. schwerer Beeinträchtigung des Allgemeinzustands (z.B. ANCA-assoziierte Vaskulitis [AAV], systemischer Lupus erythematodes [SLE], anti-GBM Erkrankung) ein hohes Risiko aufweisen.
Die beste Evidenz für eine PJP-Prophylaxe gibt es für die AAV. Hier wird in den EULAR 2022 Empfehlungen eine PJP-Prophylaxe für alle Patienten, welche Rituximab, Cyclophosphamid, und/oder eine höhere Steroiddosis erhalten, empfohlen [20]. Eine höhere Dosis an Steroiden wird definiert als eine wochenlange Verschreibung von ≥30mg Prednisolonäquivalent pro Tag. Diese Empfehlung basiert auf einer großen Kohortenstudie aus Korea [21]. Mehrere Observationsstudien haben allerdings zuletzt von einer effektiven Reduktion schwerer Infekte durch eine prophylaktische Dosis von Trimethoprim-Sulfamethoxazol (T/S) berichtet [22–24]. Eine Sub-Analyse der RAVE-Studie (Rituximab versus Cyclophosphamid/ Azathioprin) untersuchte spezifische Risikofaktoren schwerer Infekte [25]. Eine Therapie mit T/S war anderen prophylaktischen Maßnahmen zur Reduktion von PJP signifikant überlegen; daher sollte bei guter Verträglichkeit T/S priorisiert werden.
Für andere in diesem Band diskutierten Entitäten gibt es weniger Evidenz. In der TESTING Studie (Hochdosis Methylprednisolon) gab es 3 Fälle einer PJP, wobei Berichte einer PJP als Komplikation von IgAN außerhalb von China äußerst selten sind. PJP scheint in manchen Zentren weit verbreitet zu sein und bei generellen Ausbrüchen sollte eine Prophylaxe auch in einem Setting mit einem niedrigen Risiko erwogen werden [26]. Eine rezente Untersuchung von 1168 Patienten mit Riesenzellarteritis hat während einer Nachbeobachtung von 547 Patientenjahren keinen Fall von PJP berichtet [27]. Ähnlich selten scheint eine PJP bei Patienten mit MCD, FSGS, MN und IgAN in Mitteleuropa zu sein, und deshalb erscheint uns eine Prophylaxe bei diesen Patientengruppen als nicht indiziert. In derartigen Szenarien dürften die potenziell schwerwiegenden Nebenwirkungen von T/S einen möglichen Nutzen überwiegen, nachdem Komplikationen wie Stevens-Johnson Syndrom, isolierte Leukopenien, schwere Panzytopenien sowie Leberfunktionsbeeinträchtigungen berichtet wurden [28, 29]. Für andere Entitäten wie Lupus Nephritis oder MPGN gibt es weniger klare Empfehlungen als für die AAV. Bei der Lupus Nephritis würden wir für die Dauer der Induktionsphase, eine Prophylaxe empfehlen, v.a. wenn die Steroiddosis ≥20mg pro Tag beträgt [30]. Die Datenlage für diese Empfehlung ist allerdings limitiert. Zudem gibt es keine Informationen zur Effektivität von T/S zur Prophylaxe schwerer Infekte bei diesen Entitäten.
T/S ist in Österreich als Bactrim®, Lidaprim® und Eusaprim® verfügbar. Die „forte“ Formulierung bezieht sich auf die Trimethoprim-Komponente und entspricht 160mg (→160/800mg T/S).
Mögliche Dosierungen (Prophylaxe): 160/800mg 3× pro Woche; bei eGFR <30ml/min/m2: halbe Dosis. Empfehlungen zur PJP-Prophylaxe sind in Tab. 2 zusammengefasst.

Rituximab (RTX) und andere anti-CD20- Antikörper

RTX ist ein intravenös verabreichter monoklonaler, chimärer Antikörper gegen das CD20-Oberflächenantigen auf B-Lymphozyten (anti-CD20-Antikörper [anti-CD20-Ak]); der Wirkstoff führt zu einer bis zu 12 Monaten anhaltenden B-Zell-Depletion und wird außerhalb der Zulassung (AAV) für verschiedene immun- mediierte Nierenerkrankungen sowie im Rahmen von AB0-inkompatiblen Nierentransplantationen verwendet [31]. Neuere, sogenannte „next generation“ anti-CD20-Ak (z.B. Obinutuzumab) kommen bei refraktären Verläufen bereits jetzt zum Einsatz und dürften in den nächsten Jahren noch an Bedeutung gewinnen.
Obschon eine anti-CD20-Therapie ein grundsätzlich günstiges Nutzen/Risikoprofil aufweist, ist sie mit einem erhöhten Infektionsrisiko vergesellschaftet, weshalb vor und während der Behandlung einige Punkte zu beachten sind. Eine weitere häufige Nebenwirkung ist die sogenannte Infusionsreaktion (IR), welche am häufigsten bei Erstgabe auftritt [31].
Eine IR ist durch ein Zytokin-Freisetzungs-Syndrom bedingt (typische Manifestationsformen sind grippale Symptome wie Myalgien und Fieber). Im nephrologischen Kontext treten siemit einer Häufigkeit von etwa 25% auf und verlaufen in der Regel mild, sodass die Infusion gegebenenfalls nur pausiert und konsekutiv mit der halben Geschwindigkeit fortgesetzt werden kann. Da Blutdruckabfälle häufig vorkommen, kann im Vorfeld das Pausieren einer vorbestehenden Hochdrucktherapie erwogen werden [31].
Eine genuine allergische Reaktion mit urtikariellem Exanthem, Dyspnoe und/oder Bronchospasmus ist zwar deutlich seltener, verbietet jedoch eine Re- Exposition. In derartigen Fällen ist den üblichen Anaphylaxie- Richtlinien zu folgen.
Folgende Punkte sind im Kontext einer anti-CD20- Therapie besonders zu beachten:

• Eine aktive Hepatitis B Erkrankung stellt eine Kontraindikation dar, aber auch nach durchgemachter Hepatitis B-Infektion besteht ein hohes Risiko für eine Reaktivierung, sodass einerseits eine entsprechende serologische Diagnostik vorab zwingend, andererseits bei „Z. n. Hepatitis B“ eine Prophylaxe obligat ist. Diese sollte idealerweise eine Woche vor Behandlungsbeginn etabliert werden (z.B. Tenofovir oder Entecavir). Aufgrund der langen Wirkdauer von RTX sollte die Prophylaxe zumindest für ein Jahr nach letzter RTX-Gabe erfolgen. Eine Absprache mit Hepatolog:innen für Therapieplanung ist sinnvoll [1, 31].
• RTX ist mit einem sekundären Immunglobulinmangel (Hypogammaglobulinämie) assoziiert, sodass vor Therapiestart ein Ausgangsbefund bestimmt werden sollte. Weisen Patienten bereits zu Beginn niedrig-normale Werte auf, besteht ein höheres Risiko für schwerere Hypogammaglobulinämie. Eine Graduierung erfolgt nach mild (IgG >5g/l bis <7g/l),moderat (IgG >3g/l bis <5g/l) und schwer (≤3g/l). Eine intravenöse Immunglobulingabe (IVIG) ist nur bei rezidivierenden schweren infektiösen Komplikationen angezeigt. Wir monitieren Immunglobuline bei laufender RTX-Therapie quartalsmäßig [31].
• Ein erhöhtes Risiko für eine opportunistische Infektion mit Pneumocystis jirovecii besteht vor allem bei Multisystemerkrankungen (AAV), insbesondere, wenn eine pulmonale Involvierung vorliegt. Bei renal-limitierten Entitäten und isolierter RTX-Therapie (beispielsweise MN, MCD oder FSGS) erachten wir eine Prophylaxe mit TMP/SMX nicht obligat [1]. Bezüglich Details zur Pneumocystis-Prophylaxe verweisen wir auf den entsprechenden Abschnitt.
• Aufgrund eines prolongiert schlechten Impfansprechens nach anti-CD20-Therapie sollte im Vorfeld der Impftstatus erhobenwerden und allfällige Impflücken nach Möglichkeit geschlossen werden, insbesondere gegen Covid 19, Pneumokokken, Hepatitis B sowie – in Abhängigkeit der Jahreszeit – Influenza [1].

Eine entsprechende Patientenaufklärung ist obligat und kann von der ÖGN-Homepage für die „nephrologischen Indikationen“ heruntergeladen werden (Microsoft Word – Patientenmerkblatt_RTX.docx (nephrologie.at)).

Die Verabreichung ist grundsätzlich ambulant oder tagesklinisch möglich. Bei Erstgabe ist auch aufgrund der langen Dauer (4 bis 5h) und der Logistik im Vorfeld zumeist eine stationäre Aufnahme sinnvoll. Bei guter Verträglichkeit können die weiteren Gaben bei entsprechender Infrastruktur auch ambulant erfolgen, zumal die Infusionsgeschwindigkeit konsekutiv erhöht werden kann.
Es gibt keine einheitliche Dosierung für „nephrologische Indikationen“ und beide etablierten Schemata, „hämatologisch“= 4 Gaben zu je 375mg/m2 oder „rheumatologisch“= 2 Gaben zu je 1g absolut werden verwendet. Für Erhaltungstherapien (beispielsweise AAV) kommen auch Dosierungen mit 500mg zur Anwendung.
Eine zwingende Indikation zum Nachweis einer B-Zell-Depletion mittels Lymphozytentypisierung besteht nicht, kann in Einzelfällen jedoch nützlich sein, insbesondere bei nephrotischen Nierenerkrankungen, bei denen ein hoher renaler Verlust des Antikörpers eine eingeschränkte Wirksamkeit nach sich ziehen kann. Auch in der Behandlung der Lupus Nephritis ist eine ausbleibende B-Zell-Depletion mit einem schlechten Therapieansprechen vergesellschaftet.
Prinzipiell empfiehlt sich bei RTX-Gabe ein strukturiertes Vorgehen mittels SOP, diese kann wie folgt aussehen:

SOP Rituximab

• Gegenanzeigen laut Gebrauchsinformation: Aktive Infektionskrankheit, Herzinsuffizienz NYHA IV, Schwangerschaft, bekannte Allergie gegen den Wirkstoff
• Allerdings kann Rituximab bei schweren Verläufen nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung sowohl bei Infektionskrankheiten als auch in der Schwangerschaft verabreicht werden (relative Kontraindikationen) [32–34].
• Kautelen: Notfallwagen in Reichweite, Monitierung durch Pflegepersonal laut eigener SOP

Vor Rituximab-Gabe

• Ärztliches Aufnahmegespräch, Vitalparameter messen und dokumentieren
• Venflon
• Laborbefunde: Aufnahmelabor, Immunglobuline (IgG/IgA/IgM – falls keine Vorbefunde <3 Monate vorliegend), Harnbefund
• Obligat: Hepatitis-Serologie (inklusive HBsAk) – bei positiven HBsAg oder HBsAk Rücksprache mit Hepatologen bezüglich virostatischerTherapie (nach Möglichkeit 1 Woche vor Rituximab-Gabe beginnen)
• Zusätzliche (Index)Serologie: SARS-CoV 2, HIV, CMV, EBV, sollten als Ausgangsbefunde vorliegen
• Patient und Arzt unterschreiben Dokument „Patientenmerkblatt: Rituximab bei Nierenerkrankungen“ (Original für Krankengeschichte, Patient bekommt eine Kopie ausgehändigt)
• Ärztliche Freigabe zur Rituximab-Infusion nach Ausschluss von KI und Prüfung der Laborbefunde
• Prämedikation 30min vor Rituximab-Infusion (falls nicht anders angeordnet)

• 1000mg Paracetamol per os
• (Methyl)Prednisolon 50–100mg
• Diphenhydramin 30mg Kurzinfusion über 15min (Trägerlösung: 0,9% NaCl 100ml)

Venflon spülen Verabreichung nach Infusionsschema und mit regelmäßigen Kontrollen durch Pflegepersonal laut gesonderter SOP.

Cyclophosphamid

Cyclophosphamid (CYC), ein Zytostatikum mit alkylierender Wirkung, führt zur Hemmung der DNA-Replikation und folglich zur Apoptose. Diese Effekte zeigen sich vor allem auf die zellvermittelte Immunantwort und spiegeln sich im Laborbefund in einer deutlichen Abnahme der Lymphozyten wider. Zusätzlich zur Beeinflussung der zellulären Immunität beeinflusst CYC auch die Aktivierung und Differenzierung von B Zellen und daher auch Antikörpervermittelte Prozesse [35].
Aufgrund der zunehmenden Verfügbarkeit alternativer Immunsuppressiva hat CYC in der Nephrologie mittlerweile an Stellenwert eingebüßt. Nichtsdestotrotz bleibt es in einigen Indikationen eine Therapieoption. Die Applikation von CYC erfolgt entweder in Tablettenform (Endoxan® Dragees à 50mg) oder intravenös.
In nephrologischer Indikation gibt es drei wesentliche Schemata für die parenterale Anwendung (siehe Tab. 1). Bei der Lupus Nephritis (LN) hat sich das „Euro Lupus Schema“ in Mitteleuropa etabliert [36]. Das „NIH-Schema“ mit deutlich höherer kumulativer CYC-Dosis wird bei seltenen lebensbedrohlichen Manifestationen, wie etwa ZNS- oder Herzbeteiligung, eingesetzt [37]. Bei der ANCA-assoziierten Vaskulitis (AAV) spielt eine intravenöse Gabe von CYC nach wie vor eine bedeutende Rolle.
Analog zur RITUXVAS Studie, die Rituximab (4-mal 375mg/m2) mit CYC (2 intravenöse Applikationen) gegen eine Standardtherapie untersucht hat, ist ein „2× 2“ (2× 1g Rituximab, 2×CYC) zur Induktionstherapie beliebt, da dadurch die kumulative Steroidexposition reduziert werden kann [38, 39]. Eine orale CYC Therapie (2mg/kg Körpergewicht, maximal: 200mg pro Tag) ist bei der AAV nur mehr von untergeordneter Bedeutung, wird jedoch in vielen Ländern noch in der Therapie der membranösen Nephropathie eingesetzt.
Nach dem „modifizierten Ponticelli-Schema“ sollte in den Monaten 2, 4 und 6 eine orale CYC-Therapie (2mg/kg Körpergewicht, maximale Dosis 175mg) erfolgen. Diese Therapie wird in Österreich nur in Einzelfällen verwendet. In der Behandlung der anti-GBMErkrankung ist die orale Gabe hingegen Therapiestandard.
Die CYC-Dosis muss an Nierenfunktion, Alter und in weiterer Folge Leukozytennadir, d. h. Abfall der Leukozyten (siehe Tab. 3), angepasst werden. Die Leukozyten sollten zwischen Tag 10 und 14 nach CYC-Gabe gemessenwerden [40]. Dieses Protokoll der CYCLOPSStudie diente auch als Vorlage für die deutsche S1- Leitlinie zur Therapie der AAV [40, 41].

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Neben der Hämatotoxizität (siehe oben) gibt es noch weitere potenzielle Komplikationen der CYCTherapie [35].

1. Fertilität: Mit zunehmender CYC-Exposition (kumulative Dosis) nimmt die Fertilität bei Frauen und Männern ab, daher sollte ein kurzfristiger Einsatz mit geringen Dosen in Erwägung gezogen werden. Eine Beratung mit der Gynäkologie ist vorab in solchen Situationen empfehlenswert, um das weitere Vorgehen (Kryokonservierung von Spermien, Therapie mit GnRH oder LH-RH Analoga) zu besprechen.
2. Hämorrhagische Zystitis: Die Harnblasentoxizität wird durch den CYC-Metaboliten Acrolein verursacht. Eine hämorrhagische Zystitis kann durch eine sehr hohe Dosis von CYC bzw. durch eine hohe kumulative Dosis ausgelöst werden. Das Risiko eines Malignoms der Harnblase war früher eine gefürchtete Komplikation, wobei dies durch die deutlich geringeren Gesamtdosenmoderner Therapieprotokolle nicht mehr gehäuft auftritt. Der Einsatz von Uromitexan (Mesna®) ist im nicht-onkologischen Kontext umstritten. Eine Untersuchung von 1018 Patienten ergab, dass der Einsatz von Uromitexan keinen Einfluss auf das Auftreten einer hämorrhagischen Zystitis hatte [42]. Eine routinemäßige Anwendung als Begleittherapie zu CYC bei immunmediierten Nierenerkrankungen ist daher nicht obligat. Allerdings sollte die Therapie vormittags verabreicht werden und dabei auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr bei Ausschluss von Kontraindikationen geachtet werden, um die Verweilzeit der Substanz und ihrer Metabolite in der Blase möglichst kurz zu halten.
3. ‍Infektionen: Die Lymphopenie ist eine gefürchtete Komplikation einer höher dosierten Glukokortikoid- sowie CYC-Therapie. Eine kanadische Studie hat hohe Infektionsraten im Rahmen schwerer Lymphopenie- Episoden berichtet [43]. Eine antibiotische Prophylaxe zur Prävention von Pneumocystis jirovecii Pneumonie ist bei Patienten mit Systemerkrankungen angezeigt und sollte für die Dauer der Therapie fortgesetzt werden. Trimethoprim- Sulfamethoxazol hat sich als Prophylaxe bewährt und reduziert auch das Auftreten anderer schwerer bakterieller Infektionen [25]. Bezüglich Dosierungsempfehlungen siehe Punkt „Prophylaxe gegen Pneumocystis jirovecii Pneumonie“‍
4. Malignomrisiko: Als CYC noch als Induktions- und Erhaltungstherapie sowie zur Behandlung von Rezidiven eingesetzt wurde, kam es häufig zu hohen kumulativen Dosen. Eine Gesamtdosis >36g war mit einem Auftreten von weißem Hautkrebs, Harnblasenkrebs sowie von myeloiden Leukämie assoziiert [44]. Durch die deutliche Reduktion der CYCExposition besteht nur mehr eine Assoziation mit weißem Hautkrebs, wobei dieses Risiko mit zunehmender Gesamtdosis ansteigt. Eine Interaktion mit einer Azathioprin-Erhaltungstherapie kann in diesen Fällen nicht ausgeschlossen werden [45].

Laut KDIGO sollte die CYC-Gesamtdosis 200mg/kg Körpergewicht oder 25g absolut nicht überschreiten (für die Erhaltung der Fertilität wird eine Kumulativdosis von 10g angegeben). Es ist daher sinnvoll, schon bei Therapiebeginn eine prospektive Erfassung der Kumulativdosis miteinzuplanen [12]. Bezüglich seltenerer Komplikationen und Besonderheiten dieser Therapie sei auf eine umfassende Übersichtsarbeit von Brummaier et al. verwiesen [35].

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erschienen in Wien Klin Wochenschr 135 (Suppl 5), 696–704 (2023). https://doi.org/10.1007/s00508-023-02265-6